𝖂𝖎ƙ𝖎𝖊

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[[Ficheiro:Prion subdomain-colored sec structure.png|thumb|direita|200px|Representação de uma proteína priônica humana.]]
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{{PBPE|Príon|Prião}} {{Nr|(a)}} é um [[agente infeccioso]] composto por [[proteínas]] com forma aberrante. Tais agentes não possuem [[ácidos nucleicos]] ([[DNA]] e/ou [[RNA]]) ao contrário dos demais agentes infecciosos  conhecidos (vírus, bactérias, fungos e parasitas).<ref name=Luketa2012> {{citar periódico|último = Luketa S. |título= New views on the megaclassification of life |periódico= Protistology |ano=2012 | volume=7 | issue=4 |páginas=218–237 | url=http://protistology.ifmo.ru/num7_4/luketa_protistology_7-4.pdf | ref = harv}}</ref> O termo foi cunhado em 1982 por [[Stanley B. Prusiner]] através de um [[Amálgama (linguística)|amálgama]] entre as palavras ''proteinaceous'' e ''infection''. Os príons são responsáveis pelas encefalopatias espongiformes transmissíveis em uma variedade de [[mamíferos]], incluindo os humanos. Todas as doenças priônicas conhecidas afetam as [[cérebro|estruturas cerebrais]] ou outros tecidos neurais, não possuem cura e são sempre fatais. Proteínas mostrando um comportamento semelhante ao dos príons são também observados em [[fungos]], que tem sido úteis nas pesquisas para compreender os príons mamíferos. Os príons fúngicos aparentemente não causam nenhuma patologia em seus hospedeiros.
{{PBPE|Príon|Prião}} {{Nr|(a)}} é um [[agente infeccioso]] composto por [[proteínas]] com forma aberrante. Tais agentes não possuem [[ácidos nucleicos]] ([[DNA]] e/ou [[RNA]]) ao contrário dos demais agentes infecciosos  conhecidos (vírus, bactérias, fungos e parasitas) .<ref name=Luketa2012> {{citar periódico|último = Luketa S. |título= New views on the megaclassification of life |periódico= Protistology |ano=2012 | volume=7 | issue=4 |páginas=218–237 | url=http://protistology.ifmo.ru/num7_4/luketa_protistology_7-4.pdf | ref = harv}}</ref> O termo prion (partículas infecciosas proteicas com ausência de ácidos nucléicos) foi cunhado em 1982 por [[Stanley B. Prusiner]] através de um [[Amálgama (linguística)|amálgama]] entre as palavras ''proteinaceous'' (proteica) e ''infection'' (infecção). Os príons são responsáveis pelas encefalopatias espongiformes transmissíveis em uma variedade de [[mamíferos]], incluindo os humanos<ref name=":0">{{citar livro|título=Bioquimica|ultimo=Voet|primeiro=Donald|editora=Artmed|ano=2013|local=|páginas=|acessodata=}}</ref>.


== Descoberta ==
== Descoberta ==
O especialista em radiação [[Tikvah Alper]] e o matemático [[John Stanley Griffith]] desenvolveram, na [[década de 1960]], a hipótese de que as [[encefalopatia espongiforme transmissível|encefalopatias espongiformes transmissíveis]] (TSEs) são causadas por um agente infeccioso constituído unicamente por proteínas.<ref>{{citar periódico |autor=ALPER, T.; CRAMP, W.A.; HAIG, D.A.; CLARKE, M.C. |título=Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid? |jornal=Nature |volume=214 |número=5090 |páginas=764–6 |ano=1967 |doi=10.1038/214764a0}}</ref><ref>{{citar periódico |autor=GRIFFITH, J.S. |título=Self-replication and scrapie |jornal=Nature |volume=215 |número=5105 |páginas=1043–4 |ano=1967 |doi=10.1038/2151043a0}}</ref> Esta hipótese foi formulada para explicar a descoberta que o misterioso agente infeccioso, causador da ''[[scrapie]]'' e da [[doença de Creutzfeldt-Jakob]], ser resistente à [[radiação ultravioleta]] (o UV causa dano direto ao DNA pela excitação de moléculas individuais do polímero de DNA, causando erro ao ser introduzido na seqüência de [[par de bases|pares de bases]]). <!--A single ionizing "hit" normally destroys an entire infectious particle, and the dose needed to hit half the particles depends on the size of the particles. The data suggested that the infectious agent was too small to be a virus.-->
O especialista em radiação [[Tikvah Alper]] e o matemático [[John Stanley Griffith]] desenvolveram, na [[década de 1960]], a hipótese de que as [[encefalopatia espongiforme transmissível|encefalopatias espongiformes transmissíveis]] (TSEs) são causadas por um agente infeccioso constituído unicamente por proteínas.<ref>{{citar periódico |autor=ALPER, T.; CRAMP, W.A.; HAIG, D.A.; CLARKE, M.C. |título=Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid? |jornal=Nature |volume=214 |número=5090 |páginas=764–6 |ano=1967 |doi=10.1038/214764a0}}</ref><ref>{{citar periódico |autor=GRIFFITH, J.S. |título=Self-replication and scrapie |jornal=Nature |volume=215 |número=5105 |páginas=1043–4 |ano=1967 |doi=10.1038/2151043a0}}</ref> Esta hipótese foi formulada para explicar a descoberta que o misterioso agente infeccioso, causador da ''[[scrapie]]'' e da [[doença de Creutzfeldt-Jakob]], ser resistente à [[radiação ultravioleta]] (o UV causa dano direto ao DNA pela excitação de moléculas individuais do polímero de DNA, causando erro ao ser introduzido na seqüência de [[par de bases|pares de bases]]).  


[[Francis Crick]] reconheceu a potencial importância da hipótese de Griffith para a propagação do ''scrapie'' na segunda edição de seu famoso "''[[Dogma Central da Biologia Molecular]]''": embora afirmando que o fluxo da sequência de informações de proteína para proteína ou de proteína para RNA e DNA foi "impedido", ele observou que a hipótese de Griffith era potencialmente contraditória (embora ela não tenha sido somente promovida por Griffith).<ref>{{citar periódico |autor=CRICK, F. |título=Central dogma of molecular biology |jornal=Nature |volume=227 |número=5258 |páginas=561–563 |ano=1970 |doi = 10.1038/227561a0}}</ref> Uma hipótese revisada foi posteriormente formulada, em parte, para acomodar a descoberta da transcrição reversa por [[Howard Martin Temin|Howard Temin]] e [[David Baltimore]].
[[Francis Crick]] reconheceu a potencial importância da hipótese de Griffith para a propagação do ''scrapie'' na segunda edição de seu famoso "''[[Dogma Central da Biologia Molecular]]''": embora afirmando que o fluxo da sequência de informações de proteína para proteína ou de proteína para RNA e DNA foi "impedido", ele observou que a hipótese de Griffith era potencialmente contraditória (embora ela não tenha sido somente promovida por Griffith).<ref>{{citar periódico |autor=CRICK, F. |título=Central dogma of molecular biology |jornal=Nature |volume=227 |número=5258 |páginas=561–563 |ano=1970 |doi = 10.1038/227561a0}}</ref> Uma hipótese revisada foi posteriormente formulada, em parte, para acomodar a descoberta da transcrição reversa por [[Howard Martin Temin|Howard Temin]] e [[David Baltimore]].


[[Stanley B. Prusiner]], da [[Universidade da Califórnia]], anunciou em [[1982]] que sua equipe havia purificado o hipotético agente infeccioso, e que tal agente consistia principalmente de uma proteína específica<ref name="Prusiner82">{{citar periódico |autor=PRUSINER|primeiro=S.B. | ano=1982 |título=Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie |jornal=Science |volume=216 |páginas=136-144 |doi=10.1126/science.6801762 }}</ref> - apesar de ele não conseguir isolar satisfatoriamente a proteína até dois anos depois de seu anúncio.<ref>{{citar periódico |autor=TAUBES, G. |título=The game of name is fame. But is it science? |jornal=Discover |volume=7 |número=12 |páginas= 28–41 |ano=1986}}</ref> Prusiner conferiu o nome "''prion''" ('''pro'''teinaceous ''in''fection) ao agente infeccioso,<ref name="Prusiner82"/> e a proteína específica que compõe o príon foi chamada de "PrP" ('''Pr'''ion '''P'''rotein), embora esta proteína possa ser encontrada tanto nas formas infecciosas como não infecciosas. Prusiner foi premiado com o [[Nobel de Fisiologia ou Medicina]] em 1997 pela sua pesquisa com príons,<ref name="nobel">{{citar web|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1997/|título=The Nobel Prize in Physiology or Medicine, 1997|acessodata=2010-02-28|publicado=NobelPrize.org}}</ref> mas não sem controvérsia.<ref name="nobel_criticism">{{citar web|autor=TAUBES, G.| url=http://www.slate.com/id/2096/|título=Nobel Gas|data=outubro de 1997|acessodata=2011-05-20|publicado=Slate}}</ref>
[[Stanley B. Prusiner]], da [[Universidade da Califórnia]], anunciou em [[1982]] que sua equipe havia purificado o hipotético agente infeccioso, e que tal agente consistia principalmente de uma proteína específica<ref name="Prusiner82">{{citar periódico |autor=PRUSINER|primeiro=S.B. | ano=1982 |título=Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie |jornal=Science |volume=216 |páginas=136-144 |doi=10.1126/science.6801762 }}</ref> - apesar de ele não conseguir isolar satisfatoriamente a proteína até dois anos depois de seu anúncio.<ref>{{citar periódico |autor=TAUBES, G. |título=The game of name is fame. But is it science? |jornal=Discover |volume=7 |número=12 |páginas= 28–41 |ano=1986}}</ref> Prusiner conferiu o nome "''prion''" ('''pro'''teinaceous ''in''fection) ao agente infeccioso,<ref name="Prusiner82"/> e a proteína específica que compõe o príon foi chamada de "PrP" ('''Pr'''ion '''P'''rotein), embora esta proteína possa ser encontrada tanto nas formas infecciosas como não infecciosas. Prusiner foi premiado com o [[Nobel de Fisiologia ou Medicina]] em 1997 pela sua pesquisa com príons,<ref name="nobel">{{citar web|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1997/|título=The Nobel Prize in Physiology or Medicine, 1997|acessodata=2010-02-28|publicado=NobelPrize.org}}</ref> mas não sem controvérsia.<ref name="nobel_criticism">{{citar web|autor=TAUBES, G.| url=http://www.slate.com/id/2096/|título=Nobel Gas|data=outubro de 1997|acessodata=2011-05-20|publicado=Slate}}</ref>
== PrP<sup>Sc</sup> (isoforma da scrapie da proteína priônica) ==
As PrP<sup>Sc</sup> são o agente infeccioso por trás de doenças priônica. A proteína PrP<sup>Sc</sup> foi o primeiro príon - isto é, a proteína infecciosa - a ser descoberto e continua a ser o príon por excelência, não apenas por causa de sua preeminência histórica, mas também por causa de sua associação com uma classe única de doenças fatais. A PrP<sup>Sc</sup> é o único prion conhecido até agora por causar epidemias epidêmicas locais e explosões epizoóticas<ref>{{Citar periódico|ultimo=Requena|primeiro=Jesús R.|ultimo2=Kristensson|primeiro2=Krister|ultimo3=Korth|primeiro3=Carsten|ultimo4=Zurzolo|primeiro4=Chiara|ultimo5=Simmons|primeiro5=Marion|ultimo6=Aguilar-Calvo|primeiro6=Patricia|ultimo7=Aguzzi|primeiro7=Adriano|ultimo8=Andreoletti|primeiro8=Olivier|ultimo9=Benestad|primeiro9=Sylvie L.|data=2016-05-03|titulo=The Priority position paper: Protecting Europe's food chain from prions|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27220820|jornal=Prion|volume=10|numero=3|paginas=165–181|doi=10.1080/19336896.2016.1175801|issn=1933-690X|pmc=PMC4981192|pmid=27220820}}</ref>. Essa proteína é uma variante alternativamente dobrada da proteína priônica celular, PrP<sup>C</sup>, que é uma proteína regular ancorada à GPI e que está presente na superfície celular de neurônios e outros tipos de células<ref>{{Citar periódico|ultimo=Wille|primeiro=Holger|ultimo2=Requena|primeiro2=Jesús R.|data=2018-02-07|titulo=The Structure of PrPSc Prions|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29414853|jornal=Pathogens (Basel, Switzerland)|volume=7|numero=1|doi=10.3390/pathogens7010020|issn=2076-0817|pmc=PMC5874746|pmid=29414853}}</ref>.
Através de ressonância magnética (RM) da sequência completa da proteína PrP<sup>Sc</sup> foi observado que a sua sequência de aminoácidos é idêntica à deduzida da sequência do gene da Prn-p, o gene codificador da proteína, eliminando assim qualquer variação na sequência pós-transcricional como uma das possíveis causas das propriedades patogênicas da PrP<sup>Sc</sup>. Além disso, estudos de espectrometria de massa no modelo da PrP<sup>Sc</sup> planejados para revelar qualquer modificação pós-traducional não caracterizada previamente indicaram que, de fato, a PrP<sup>Sc</sup> e a PrP<sup>C</sup> são quimicamente idênticas. Assim, embora não se possa descartar a possibilidade de que uma pequena fração da PrPSc seja quimicamente modificada então tenha sido eliminada, parece mais provável que a PrP<sup>Sc</sup> e a PrP<sup>C</sup> difiram apenas quanto às suas estruturas secundárias e/ou terciárias<ref name=":0" />. Infelizmente, a insolubilidade da PrP<sup>Sc</sup> impede que a sua estrutura seja determinada. Entretanto, algumas análises mostram que, de fato, as conformações da PrP<sup>Sc</sup> e da PrP<sup>C</sup> são bem diferentes. A PrP<sup>C</sup> tem um alto conteúdo de hélices α (cerca de 40%), mas poucas folhas β (cerca de 3%) (de acordo com as estruturas de seus domínios globulares por RM), enquanto a PrP<sup>Sc</sup> tem um conteúdo menor de hélices α (cerca de 30%), mas um alto conteúdo de folhas β (cerca de 45%). Em um modelo plausível da PrP<sup>Sc</sup>, a sua região N-terminal dobra-se novamente formando uma estrutura chamada β-hélice, em que as folhas do polipeptídeo formam uma hélice voltada para a esquerda, contendo três fitas β paralelas. Apenas as duas hélices C-terminais de PrP<sup>C</sup>, que estão unidas por uma ligação dissulfeto, mantêm as suas conformações originais. O alto conteúdo de folhas β da PrP<sup>Sc</sup> poderia, presumivelmente, facilitar a agregação da PrP<sup>Sc</sup> em fibrilas amiloides. Fica evidente, então, que a mudança conformacional de PrP<sup>C</sup> para PrP<sup>Sc</sup> é autocatalítica; isto é, a PrP<sup>Sc</sup> induz a PrP<sup>C</sup> a se converter em PrP<sup>Sc</sup>. De fato, a PrP<sup>Sc</sup> em um sistema livre da célula tem se mostrado capaz de catalisar a conversão de PrPC de uma fonte não infectada de PrP<sup>Sc</sup>.
Nas células, a PrP<sup>Sc</sup> é depositada em vesículas do citosol ao invés de ficar ancorada à superfície da membrana celular como a PrP<sup><big>c</big></sup>. As duas estão sujeitas a uma eventual degradação na célula. Entretanto, embora a PrP<sup>C</sup> seja completamente degradada, a PrP<sup>Sc</sup> perde somente um segmento N-terminal de 67 resíduos de aminoácidos, formando um núcleo de 27 a 30 kDa resistente à proteólise, conhecido como PrP 27-30, que ainda exibe um alto conteúdo de folhas β. A PrP 27-30 se agrega então para formar as placas amiloides, que parecem ser diretamente responsáveis pela degeneração neuronal característica das doenças causadas por príons.


== Doenças priônicas ==
== Doenças priônicas ==
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Príons causam doença neurodegenerativa por formação de agregados extracelulares dentro do [[sistema nervoso central]] que formam placas conhecidas por [[amilóide]], que rompem as estruturas do tecido normal. Este rompimento é caracterizado por "buracos" no tecido que resultam numa arquitetura espongiforme devido a formação de vacúolos nos neurônios.<ref name="robspath">{{citar livro|editor=Robbins SL, Cotran RS, Kumar V, Collins T |título=Robbins pathologic basis of disease |publicadopor=Saunders |local=Philadelphia |ano=1999 |páginas= |isbn=0-7216-7335-X }}</ref> Outras mudanças histológicas incluem a [[astrogliose]] e a ausência de uma [[reação inflamatória]].<ref name="belay">{{citar periódico|autor =Belay ED |título=Transmissible spongiform encephalopathies in humans |periódico=Annual Review of Microbiology |volume=53 |issue= |páginas=283–314 |ano=1999 |pmid=10547693 |doi=10.1146/annurev.micro.53.1.283 |url=http://arjournals.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.micro.53.1.283?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dncbi.nlm.nih.gov |acessodata=2010-02-28}}</ref> Enquanto o [[período de incubação]] das doenças priônicas é geralmente longo, uma vez que os sintomas aparecem a doença progride rapidamente, levando à danos cerebrais e morte.<ref name="cdc">{{citar web|url=http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/prions/|título=Prion Diseases|data=2006-01-26 |acessodata= 2010-02-28 |publicadopor=US Centers for Disease Control}}</ref> Os sintomas neurodegenerativos podem incluir [[convulsões]], [[demência]], [[ataxia]] e mudanças comportamentais e de personalidade.
Príons causam doença neurodegenerativa por formação de agregados extracelulares dentro do [[sistema nervoso central]] que formam placas conhecidas por [[amilóide]], que rompem as estruturas do tecido normal. Este rompimento é caracterizado por "buracos" no tecido que resultam numa arquitetura espongiforme devido a formação de vacúolos nos neurônios.<ref name="robspath">{{citar livro|editor=Robbins SL, Cotran RS, Kumar V, Collins T |título=Robbins pathologic basis of disease |publicadopor=Saunders |local=Philadelphia |ano=1999 |páginas= |isbn=0-7216-7335-X }}</ref> Outras mudanças histológicas incluem a [[astrogliose]] e a ausência de uma [[reação inflamatória]].<ref name="belay">{{citar periódico|autor =Belay ED |título=Transmissible spongiform encephalopathies in humans |periódico=Annual Review of Microbiology |volume=53 |issue= |páginas=283–314 |ano=1999 |pmid=10547693 |doi=10.1146/annurev.micro.53.1.283 |url=http://arjournals.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.micro.53.1.283?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dncbi.nlm.nih.gov |acessodata=2010-02-28}}</ref> Enquanto o [[período de incubação]] das doenças priônicas é geralmente longo, uma vez que os sintomas aparecem a doença progride rapidamente, levando à danos cerebrais e morte.<ref name="cdc">{{citar web|url=http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/prions/|título=Prion Diseases|data=2006-01-26 |acessodata= 2010-02-28 |publicadopor=US Centers for Disease Control}}</ref> Os sintomas neurodegenerativos podem incluir [[convulsões]], [[demência]], [[ataxia]] e mudanças comportamentais e de personalidade.


Todas as doenças priônicas conhecidas, coletivamente denominadas de encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs), não apresentam tratamento e são fatais.<ref name="gilch">{{citar periódico|autor =Gilch S, Winklhofer KF, Groschup MH, ''et al.'' |título=Intracellular re-routing of prion protein prevents propagation of PrP(Sc) and delays onset of prion disease |periódico=The EMBO Journal |volume=20 |issue=15 |páginas=3957–66 |ano=2001 |month=August |pmid=11483499 |pmc=149175 |doi=10.1093/emboj/20.15.3957 |acessodata=2010-02-28}}</ref> Uma vacina tem sido desenvolvida em ratos, no entanto, esta pesquisa pode fornecer informações para o desenvolvimento de uma vacina humana para resistir a infecção priônica.<ref>{{citar web|autor = New York University Medical Center and School of Medicine |título= Active Vaccine Prevents Mice From Developing Prion Disease|obra= Science Daily | url = http://www.sciencedaily.com/releases/2005/05/050514111648.htm |data=2005-05-14 |acessodata= 2010-02-28 }}</ref> Adicionalmente, em 2006, cientistas anunciaram que tinham modificado geneticamente bovinos sem o gene necessário para a produção de príons - assim, teoricamente fazendo estes animais imunes a TSE.<!--,<ref>{{citar jornal|primeiro = Rick|último =Weiss |título=Scientists Announce Mad Cow Breakthrough. |url=http://www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/article/2006/12/31/AR2006123100672.html|publicadopor=The Washington Post|data=2007-01-01|citação=Scientists said yesterday that they have used genetic engineering techniques to produce the first cattle that may be biologically incapable of getting mad cow disease. |acessodata=2010-02-28}}</ref> building on research indicating that mice lacking normally occurring prion protein are resistant to infection by scrapie prion protein.<ref>{{citar periódico|autor =Büeler H, Aguzzi A, Sailer A, ''et al.'' |título=Mice devoid of PrP are resistant to scrapie |periódico=Cell |volume=73 |issue=7 |páginas=1339–47 |ano=1993 |month=July |pmid=8100741 |doi=10.1016/0092-8674(93)90360-3 | url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0092-8674(93)90360-3 |acessodata=2010-02-28}}</ref>-->
Todas as doenças priônicas conhecidas são coletivamente denominadas de encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs),uma vez que em todas essas doenças os neurônios desenvolvem grandes vacúolos. Ao que se sabe, essas enfermidades não apresentam tratamento e são fatais.<ref name="gilch">{{citar periódico|autor =Gilch S, Winklhofer KF, Groschup MH, ''et al.'' |título=Intracellular re-routing of prion protein prevents propagation of PrP(Sc) and delays onset of prion disease |periódico=The EMBO Journal |volume=20 |issue=15 |páginas=3957–66 |ano=2001 |month=August |pmid=11483499 |pmc=149175 |doi=10.1093/emboj/20.15.3957 |acessodata=2010-02-28}}</ref> Podemos citar alguns  exemplos de doenças priônicas: a scrapie (do inglês scrapie: raspar), uma doença neurológica de ovinos e caprinos, assim chamada por causa da tendência que as ovelhas infectadas têm em raspar a lã (eles se esfregam contra as cercas em um esforço de se manter de pé, devido à perda da coordenação muscular); a encefalopatia espongiforme bovina (BSE ou doença da vaca louca), que afeta o gado bovino de forma semelhante; e a kuru, uma doença degenerativa do cérebro que ocorre entre os primitivos habitantes de Papua Nova Guiné (kuru significa tremores) e que é transmitida pelo ritual de canibalismo. Há também uma doença humana esporádica (aparentemente aparece de forma espontânea) com sintomas similares, a doença de Creutzfeldt-Jak.ob (DCJ), uma rara e progressiva desordem cerebelar, que se assemelha e pode ser idêntica à kuru<ref name=":0" />. Além dessas, outras doenças e variantes também foram observadas, conforme vemos na tabela a direta.
 
Proteínas mostrando um comportamento semelhante ao dos príons são também observados em [[fungos]], que tem sido úteis nas pesquisas para compreender os príons mamíferos. Os príons fúngicos aparentemente não causam nenhuma patologia em seus hospedeiros.
 
Uma vacina tem sido desenvolvida em ratos, uma pesquisa que pode fornecer informações e contribuir para o desenvolvimento de uma vacina humana de resistência  à infecção priônica.<ref>{{citar web|autor = New York University Medical Center and School of Medicine |título= Active Vaccine Prevents Mice From Developing Prion Disease|obra= Science Daily | url = http://www.sciencedaily.com/releases/2005/05/050514111648.htm |data=2005-05-14 |acessodata= 2010-02-28 }}</ref> Adicionalmente, em 2006, cientistas anunciaram que tinham modificado geneticamente bovinos sem o gene necessário para a produção de príons - assim, teoricamente fazendo estes animais imunes a TSE.<!--,<ref>{{citar jornal|primeiro = Rick|último =Weiss |título=Scientists Announce Mad Cow Breakthrough. |url=http://www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/article/2006/12/31/AR2006123100672.html|publicadopor=The Washington Post|data=2007-01-01|citação=Scientists said yesterday that they have used genetic engineering techniques to produce the first cattle that may be biologically incapable of getting mad cow disease. |acessodata=2010-02-28}}</ref> building on research indicating that mice lacking normally occurring prion protein are resistant to infection by scrapie prion protein.<ref>{{citar periódico|autor =Büeler H, Aguzzi A, Sailer A, ''et al.'' |título=Mice devoid of PrP are resistant to scrapie |periódico=Cell |volume=73 |issue=7 |páginas=1339–47 |ano=1993 |month=July |pmid=8100741 |doi=10.1016/0092-8674(93)90360-3 | url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0092-8674(93)90360-3 |acessodata=2010-02-28}}</ref>-->


Várias espécies de mamíferos são afetadas pelas doenças priônicas, e as proteínas priônicas (PrP) são muito similares em todas elas.<ref>{{citar periódico|autor =Collinge J |título=Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis |periódico=Annual Review of Neuroscience |volume=24 |issue= |páginas=519–50 |ano=2001 |pmid=11283320 |doi=10.1146/annurev.neuro.24.1.519 |url=http://arjournals.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.neuro.24.1.519?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dncbi.nlm.nih.gov |acessodata=2010-02-28}}</ref> Apesar da pequena variação na PrP entre diferentes espécies, é incomum uma doença priônica ser transmitida de uma espécie para outra. A doença de Creutzfeldt-Jakob Variante,conhecida popularmente como doença da vaca louca entretanto, é causada por um príon que tipicamente infecta bovinos, causando a encefalopatia espongiforme bovina e é transmitida através da carne infectada.<ref name="ironside">{{citar periódico|autor =Ironside JW |título=Variant Creutzfeldt-Jakob disease: risk of transmission by blood transfusion and blood therapies |periódico=Haemophilia : the Official Journal of the World Federation of Hemophilia |volume=12 Suppl 1 |issue= |páginas=8–15; discussion 26–8 |ano=2006 |month=March |pmid=16445812 |doi=10.1111/j.1365-2516.2006.01195.x |url=http://www3.interscience.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=1351-8216&date=2006&volume=12&issue=&spage=8 |acessodata=2010-02-28}}</ref>
Várias espécies de mamíferos são afetadas pelas doenças priônicas, e as proteínas priônicas (PrP) são muito similares em todas elas.<ref>{{citar periódico|autor =Collinge J |título=Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis |periódico=Annual Review of Neuroscience |volume=24 |issue= |páginas=519–50 |ano=2001 |pmid=11283320 |doi=10.1146/annurev.neuro.24.1.519 |url=http://arjournals.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.neuro.24.1.519?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dncbi.nlm.nih.gov |acessodata=2010-02-28}}</ref> Apesar da pequena variação na PrP entre diferentes espécies, é incomum uma doença priônica ser transmitida de uma espécie para outra. A doença de Creutzfeldt-Jakob Variante,conhecida popularmente como doença da vaca louca entretanto, é causada por um príon que tipicamente infecta bovinos, causando a encefalopatia espongiforme bovina e é transmitida através da carne infectada.<ref name="ironside">{{citar periódico|autor =Ironside JW |título=Variant Creutzfeldt-Jakob disease: risk of transmission by blood transfusion and blood therapies |periódico=Haemophilia : the Official Journal of the World Federation of Hemophilia |volume=12 Suppl 1 |issue= |páginas=8–15; discussion 26–8 |ano=2006 |month=March |pmid=16445812 |doi=10.1111/j.1365-2516.2006.01195.x |url=http://www3.interscience.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=1351-8216&date=2006&volume=12&issue=&spage=8 |acessodata=2010-02-28}}</ref>

Edição das 00h38min de 8 de maio de 2018

Representação de uma proteína priônica humana.

Príon (português brasileiro) ou Prião (português europeu) (a) é um agente infeccioso composto por proteínas com forma aberrante. Tais agentes não possuem ácidos nucleicos (DNA e/ou RNA) ao contrário dos demais agentes infecciosos conhecidos (vírus, bactérias, fungos e parasitas) .[1] O termo prion (partículas infecciosas proteicas com ausência de ácidos nucléicos) foi cunhado em 1982 por Stanley B. Prusiner através de um amálgama entre as palavras proteinaceous (proteica) e infection (infecção). Os príons são responsáveis pelas encefalopatias espongiformes transmissíveis em uma variedade de mamíferos, incluindo os humanos[2].

Descoberta

O especialista em radiação Tikvah Alper e o matemático John Stanley Griffith desenvolveram, na década de 1960, a hipótese de que as encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs) são causadas por um agente infeccioso constituído unicamente por proteínas.[3][4] Esta hipótese foi formulada para explicar a descoberta que o misterioso agente infeccioso, causador da scrapie e da doença de Creutzfeldt-Jakob, ser resistente à radiação ultravioleta (o UV causa dano direto ao DNA pela excitação de moléculas individuais do polímero de DNA, causando erro ao ser introduzido na seqüência de pares de bases).

Francis Crick reconheceu a potencial importância da hipótese de Griffith para a propagação do scrapie na segunda edição de seu famoso "Dogma Central da Biologia Molecular": embora afirmando que o fluxo da sequência de informações de proteína para proteína ou de proteína para RNA e DNA foi "impedido", ele observou que a hipótese de Griffith era potencialmente contraditória (embora ela não tenha sido somente promovida por Griffith).[5] Uma hipótese revisada foi posteriormente formulada, em parte, para acomodar a descoberta da transcrição reversa por Howard Temin e David Baltimore.

Stanley B. Prusiner, da Universidade da Califórnia, anunciou em 1982 que sua equipe havia purificado o hipotético agente infeccioso, e que tal agente consistia principalmente de uma proteína específica[6] - apesar de ele não conseguir isolar satisfatoriamente a proteína até dois anos depois de seu anúncio.[7] Prusiner conferiu o nome "prion" (proteinaceous infection) ao agente infeccioso,[6] e a proteína específica que compõe o príon foi chamada de "PrP" (Prion Protein), embora esta proteína possa ser encontrada tanto nas formas infecciosas como não infecciosas. Prusiner foi premiado com o Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1997 pela sua pesquisa com príons,[8] mas não sem controvérsia.[9]

PrPSc (isoforma da scrapie da proteína priônica)

As PrPSc são o agente infeccioso por trás de doenças priônica. A proteína PrPSc foi o primeiro príon - isto é, a proteína infecciosa - a ser descoberto e continua a ser o príon por excelência, não apenas por causa de sua preeminência histórica, mas também por causa de sua associação com uma classe única de doenças fatais. A PrPSc é o único prion conhecido até agora por causar epidemias epidêmicas locais e explosões epizoóticas[10]. Essa proteína é uma variante alternativamente dobrada da proteína priônica celular, PrPC, que é uma proteína regular ancorada à GPI e que está presente na superfície celular de neurônios e outros tipos de células[11].

Através de ressonância magnética (RM) da sequência completa da proteína PrPSc foi observado que a sua sequência de aminoácidos é idêntica à deduzida da sequência do gene da Prn-p, o gene codificador da proteína, eliminando assim qualquer variação na sequência pós-transcricional como uma das possíveis causas das propriedades patogênicas da PrPSc. Além disso, estudos de espectrometria de massa no modelo da PrPSc planejados para revelar qualquer modificação pós-traducional não caracterizada previamente indicaram que, de fato, a PrPSc e a PrPC são quimicamente idênticas. Assim, embora não se possa descartar a possibilidade de que uma pequena fração da PrPSc seja quimicamente modificada então tenha sido eliminada, parece mais provável que a PrPSc e a PrPC difiram apenas quanto às suas estruturas secundárias e/ou terciárias[2]. Infelizmente, a insolubilidade da PrPSc impede que a sua estrutura seja determinada. Entretanto, algumas análises mostram que, de fato, as conformações da PrPSc e da PrPC são bem diferentes. A PrPC tem um alto conteúdo de hélices α (cerca de 40%), mas poucas folhas β (cerca de 3%) (de acordo com as estruturas de seus domínios globulares por RM), enquanto a PrPSc tem um conteúdo menor de hélices α (cerca de 30%), mas um alto conteúdo de folhas β (cerca de 45%). Em um modelo plausível da PrPSc, a sua região N-terminal dobra-se novamente formando uma estrutura chamada β-hélice, em que as folhas do polipeptídeo formam uma hélice voltada para a esquerda, contendo três fitas β paralelas. Apenas as duas hélices C-terminais de PrPC, que estão unidas por uma ligação dissulfeto, mantêm as suas conformações originais. O alto conteúdo de folhas β da PrPSc poderia, presumivelmente, facilitar a agregação da PrPSc em fibrilas amiloides. Fica evidente, então, que a mudança conformacional de PrPC para PrPSc é autocatalítica; isto é, a PrPSc induz a PrPC a se converter em PrPSc. De fato, a PrPSc em um sistema livre da célula tem se mostrado capaz de catalisar a conversão de PrPC de uma fonte não infectada de PrPSc.

Nas células, a PrPSc é depositada em vesículas do citosol ao invés de ficar ancorada à superfície da membrana celular como a PrPc. As duas estão sujeitas a uma eventual degradação na célula. Entretanto, embora a PrPC seja completamente degradada, a PrPSc perde somente um segmento N-terminal de 67 resíduos de aminoácidos, formando um núcleo de 27 a 30 kDa resistente à proteólise, conhecido como PrP 27-30, que ainda exibe um alto conteúdo de folhas β. A PrP 27-30 se agrega então para formar as placas amiloides, que parecem ser diretamente responsáveis pela degeneração neuronal característica das doenças causadas por príons.

Doenças priônicas

Doenças causadas por príons
Animais afetados Doença
ovinos, caprinos Paraplexia enzoótica dos ovinos[12]
bovinos Encefalopatia espongiforme bovina (BSE), Doença da vaca louca[12]
marta[12] Encefalopatia transmissível da marta (TME)
Veado-de-cauda-branca, alce, veado-mula[12] Doença emaciante crônica (CWD)
gato[12] Encefalopatia espongiforme felina (FSE)
niala, órix, kudu-grande[12] Encefalopatia de ungulados exóticos (EUE)
avestruz[13] Encefalopatia espongiforme
(Não demonstrou ser transmissível.)
Humanos Doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD)[12]
Doença de Creutzfeldt–Jakob iatrogênica (iCJD)
Doença de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD)
Doença de Creutzfeldt-Jakob familiar (fCJD)
Doença de Creutzfeldt-Jakob esporádica (sCJD)
Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS)[12]
Insônia familiar fatal (FFI)[14]
Kuru[12]

Príons causam doença neurodegenerativa por formação de agregados extracelulares dentro do sistema nervoso central que formam placas conhecidas por amilóide, que rompem as estruturas do tecido normal. Este rompimento é caracterizado por "buracos" no tecido que resultam numa arquitetura espongiforme devido a formação de vacúolos nos neurônios.[15] Outras mudanças histológicas incluem a astrogliose e a ausência de uma reação inflamatória.[16] Enquanto o período de incubação das doenças priônicas é geralmente longo, uma vez que os sintomas aparecem a doença progride rapidamente, levando à danos cerebrais e morte.[17] Os sintomas neurodegenerativos podem incluir convulsões, demência, ataxia e mudanças comportamentais e de personalidade.

Todas as doenças priônicas conhecidas são coletivamente denominadas de encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs),uma vez que em todas essas doenças os neurônios desenvolvem grandes vacúolos. Ao que se sabe, essas enfermidades não apresentam tratamento e são fatais.[18] Podemos citar alguns exemplos de doenças priônicas: a scrapie (do inglês scrapie: raspar), uma doença neurológica de ovinos e caprinos, assim chamada por causa da tendência que as ovelhas infectadas têm em raspar a lã (eles se esfregam contra as cercas em um esforço de se manter de pé, devido à perda da coordenação muscular); a encefalopatia espongiforme bovina (BSE ou doença da vaca louca), que afeta o gado bovino de forma semelhante; e a kuru, uma doença degenerativa do cérebro que ocorre entre os primitivos habitantes de Papua Nova Guiné (kuru significa tremores) e que é transmitida pelo ritual de canibalismo. Há também uma doença humana esporádica (aparentemente aparece de forma espontânea) com sintomas similares, a doença de Creutzfeldt-Jak.ob (DCJ), uma rara e progressiva desordem cerebelar, que se assemelha e pode ser idêntica à kuru[2]. Além dessas, outras doenças e variantes também foram observadas, conforme vemos na tabela a direta.

Proteínas mostrando um comportamento semelhante ao dos príons são também observados em fungos, que tem sido úteis nas pesquisas para compreender os príons mamíferos. Os príons fúngicos aparentemente não causam nenhuma patologia em seus hospedeiros.

Uma vacina tem sido desenvolvida em ratos, uma pesquisa que pode fornecer informações e contribuir para o desenvolvimento de uma vacina humana de resistência à infecção priônica.[19] Adicionalmente, em 2006, cientistas anunciaram que tinham modificado geneticamente bovinos sem o gene necessário para a produção de príons - assim, teoricamente fazendo estes animais imunes a TSE.

Várias espécies de mamíferos são afetadas pelas doenças priônicas, e as proteínas priônicas (PrP) são muito similares em todas elas.[20] Apesar da pequena variação na PrP entre diferentes espécies, é incomum uma doença priônica ser transmitida de uma espécie para outra. A doença de Creutzfeldt-Jakob Variante,conhecida popularmente como doença da vaca louca entretanto, é causada por um príon que tipicamente infecta bovinos, causando a encefalopatia espongiforme bovina e é transmitida através da carne infectada.[21]

Notas

  • Nota (a): Na língua portuguesa o termo deriva do aportuguesamento do original em inglês, sendo diferente entre as variantes europeia e brasileira.[22][23]

Referências

  1. ↑ Luketa S. (2012). «New views on the megaclassification of life» (PDF). Protistology. 7 (4): 218–237 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Voet, Donald (2013). Bioquimica. [S.l.]: Artmed 
  3. ↑ ALPER, T.; CRAMP, W.A.; HAIG, D.A.; CLARKE, M.C. (1967). «Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid?». Nature. 214 (5090): 764–6. doi:10.1038/214764a0 
  4. ↑ GRIFFITH, J.S. (1967). «Self-replication and scrapie». Nature. 215 (5105): 1043–4. doi:10.1038/2151043a0 
  5. ↑ CRICK, F. (1970). «Central dogma of molecular biology». Nature. 227 (5258): 561–563. doi:10.1038/227561a0 
  6. ↑ 6,0 6,1 PRUSINER, S.B. (1982). «Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie». Science. 216: 136-144. doi:10.1126/science.6801762 
  7. ↑ TAUBES, G. (1986). «The game of name is fame. But is it science?». Discover. 7 (12): 28–41 
  8. ↑ «The Nobel Prize in Physiology or Medicine, 1997». NobelPrize.org. Consultado em 28 de fevereiro de 2010 
  9. ↑ TAUBES, G. (outubro de 1997). «Nobel Gas». Slate. Consultado em 20 de maio de 2011 
  10. ↑ Requena, Jesús R.; Kristensson, Krister; Korth, Carsten; Zurzolo, Chiara; Simmons, Marion; Aguilar-Calvo, Patricia; Aguzzi, Adriano; Andreoletti, Olivier; Benestad, Sylvie L. (3 de maio de 2016). «The Priority position paper: Protecting Europe's food chain from prions». Prion. 10 (3): 165–181. ISSN 1933-690X. PMC PMC4981192Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 27220820. doi:10.1080/19336896.2016.1175801 
  11. ↑ Wille, Holger; Requena, Jesús R. (7 de fevereiro de 2018). «The Structure of PrPSc Prions». Pathogens (Basel, Switzerland). 7 (1). ISSN 2076-0817. PMC PMC5874746Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 29414853. doi:10.3390/pathogens7010020 
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 12,5 12,6 12,7 12,8 «90. Prions». ICTVdB Index of Viruses. U.S. National Institutes of Health website. 14 de fevereiro de 2002. Consultado em 28 de fevereiro de 2010 
  13. ↑ Hussein MF, Al-Mufarrej SI (2004). «Prion Diseases: A Review; II. Prion Diseases in Man and Animals» (pdf). Scientific Journal of King Faisal University (Basic and Applied Sciences). 5 (2). 139 páginas. Consultado em 28 de fevereiro de 2010 
  14. ↑ «BSE proteins may cause fatal insomnia.». BBC News. 28 de maio de 1999. Consultado em 28 de fevereiro de 2010 
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  22. ↑ HOUAISS, A. (2001). Dicionário Houaiss da Língua Portuguesa. [S.l.]: Objetiva. ISBN 9788573023831 
  23. ↑ «Prião». Priberam. 2012. Consultado em 9 de março de 2012 
  • «Encefalopatia Espongiforme Sub-aguda: Demências priônicas» 
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