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Anti-helmíntico

Os anti-helmínticos, também conhecidos como parasiticida, vermicidas ou vermífugos, constituem uma classe de drogas (remédio ou medicação) utilizadas no tratamento de diferentes parasitoses.

Mecanismo de ação

Essas drogas possuem basicamente dois mecanismos de ação: (i) anti-helmínticos que atuam em canais iônicos dos parasitas, como por exemplo o levamisol, que são agonistas do canal nicotínico de nematodos e (ii) os que não são direcionados para os canais iônicos, como os benzamidazois, que se ligam à β-tubulina e bloqueiam a formação do microtúbulo no parasita.

Classificação

Drogas que atuam em canais iônicos

Os canais iônicos são proteínas de membrana que na presença de um ligante podem se abrir e permitir o influxo ou efluxo de íons (i.e., K+, Cl– ,Na+) para o interior da célula. A estratégia principal da ação dos anti-helmínticos é ativar ou bloquear esses canais iônicos.

Um dos principais alvos dos anti-helmintivos são receptores nicotínicos. Por exemplo, o levamisol e o pirantel[1] são ligantes de receptores nicotínicos que promovem uma despolarização da membrana plasmática fazendo com que o músculo do parasita fique paralisado[2] . O fato dos receptores nicotínicos de helmíntos serem diferentes dos receptores de mamíferos possibilita uma ação seletiva das drogas somente para o parasita, fazendo com que o hospedeiro sofra poucos efeitos adversos[3].

Um outro alvo de ação de anti-helmínticos são os receptores GABA, que são metabotrópicos (acoplados à proteína G). Agonistas deste receptor do parasita ira atuar nos músculos somáticos, fazendo com que aumente a entrada de cálcio na célula e causando uma hiperpolarização. Por consequência, essa mudança de potencial elétrico da membrana fará com que ocorra uma paralisia muscular no helminto[4]. Um exemplo de droga que atua dessa forma é a piperazina. As avermectinas constituem uma outra classe de medicamentos que atuam nos canais iônicos de helmintos. Esta classe de droga faz com que aumente o influxo de cálcio nas células musculares e nervosas do helminto. Apesar de ser muito semelhante a piperazina, acredita-se que o alvo farmacológico não seja via GABA e sim via canais de glutamato para cloreto[5][6]. Exemplos de avermectina são ivermectina, abamectina e doramectina.

O praziquantel é uma droga usada para o tratamento de Schistosoma mansoni e o mecanismo de ação dessa droga baseia-se na despolarização de tegumento que vai ocasionar a entrada de cálcio na célula[7][8][9], porém ainda é desconhecido o mecanismo que regula a entrada do cálcio na célula. Acredita-se que o praziquantel compita pelo mesmo sítio de ligação da cafeína, assim o praziquantel atuaria no canal indutor e liberador de cálcio que fica no retículo sarcoplasmático de células musculares.[10]

Alvo farmacológico Nome genérico da droga
receptor nicotínico (em nematodos) levamisol, butamisol, pirantel, morantel, debefenium
receptor GABA piperazina
receptores de glutamato e cloreto ivermectina, abamectina, doramectina, moxidectina
permeadores da membrana de cálcio praziquantel


Drogas que não atuam em canais iônicos

Os anti-helmínticos podem utilizar diversas estratégias para promover suas ações.

  • Os benzamidazois são efetivos contra nematodos do trato gastrointestinal, em doses altas são também efetivos contra trematodos. Estas drogas se ligam a β-tubulina que junto a α-tubulina realiza a polimerização para formar microtubulos na célula. Os microtúblos realizam várias funções dentro da célula, incluindo o transporte de secreções citoplasmáticas[11].
  • Os salicilanilídeos e fenóis substituidos são ionóforos de prótons. Para isso, essas moléculas possuem um grupo de prótons removíveis que, ao entrar na célula, mais especificamente na membrana interna da mitocôndria, reduz o gradiente de prótons que é necessário para que ocorra a produção de ATP. Dessa forma, o helminto não consegue produzir ATP e morre[12].
  • Alterar o metabolismo do malato é uma outra estatégia utilizada pelos anti-helmínticos. O malato é um intermediário da glicose no parasita. Os medicamentos como diamfenetida são eficazes contra faciola enquanto imatura e possuem uma maior eficácia se o parasita estiver no fígado do hospedeiro. Essas moléculas são pró-fármacos e no fígado elas são desacetiladas, formando monoamina e diamina. Essas aminas têm a capacidade de fazer a concentração de malato aumentar. Apesar de se saber que o aumento da produção de malato é tóxico para o parasita, não se sabe o mecanismo de ação completa desse fármaco[13] [14] [15].
  • Além desses mecanismos, os anti-helmínticos podem atuar inibindo enzimas relacionadas ao metabolismo da glicose, como é o caso da closurlon. Inibir a enzima fosfoglicerato quinase promove o bloqueio no metabolismo da glicose e faz com que o parasita morra.
  • A dietilcarbamazina atua no bloqueio doácido araquidônico, atuando assim na via anti-inflamatória. A inibição da produção de PGI2 e PGE2, moléculas que controlam o fluxo de vasos sanguíneos, pode promover no parasita uma vasoconstrição e aumentar a taxa de agregação de granulócitos e plaquetas do hospedeiro. Concomitantemente, ocorre a ativação do sistema imunológico; sendo assim, a dietilcarbamazepina tem uma resposta imune inata e não adaptativa[16].
Alvo farmacológico Nome genérico da droga
β-tubulina (em nematodos) tiabendazol, combendazol, oxibendazol, albendazol
β-tubulina (em nematodos, cestoda e trematódios) fenbendazol, oxfendazol, mebendazol, flubendazol, febantel, netobimim, tiofenato, triclabenzol
desacoplamento da fosforilação oxidativa closantel, rafoxanida, oxiclosanida, brotianida, niclosamida
metabolismo do malato diamfenetida
fosfoglicerato quinase e mutase clorsulon

Resistência a anti-helmínticos

Para a criação da resistência a certas drogas os parasitas se utilizam de diferentes formas, uma bem estudada é mudar a estrutura dos canais iônicos de helmintos. Já foram identificados diversas mutações em genes que estão relacionados com a resistência a essas drogas e várias destas mutações promovem mudanças estruturais dos canais iônicos[17]. Codificando subunidades diferentes desses canais, o receptor apresentará um perfil farmacológico diferente e, portanto, pode não ser mais alvo de algumas drogas.

Uma outra forma de resistência a anti-helmínticos, agora por uma via não relacionada a canais iônicos e mais especificamente aos benzamidazois, é a mimetização da β-tubuína do hospedeiro pelo parasita: em parasitas sem resistência, a droga β-tubuína é diferente da β-tubuína humana, por isso a droga pode selecionar a β-tubuína do parasita; porém, quando ocorre a troca de uma fenilalanina por um tirosina na posição 200, as duas β-tubuínas (humana e do parasita) ficam muito semelhantes, fazendo com que a droga não tenha mais especificidade[18].

Predefinição:Referencias

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  1. ↑ R. J. MARTIN, A. P. ROBERTSON and H. BJORN (1997). Target sites f anthelmintics. Harrow, I. D. & Gration, K. A. F. (1985). Mode of action of the anthelmintics morantel, pyrantel and levamisole on muscle-cell membrane of the nematode Ascaris suum. Pesticide Science 16, 662±672. Parasitology, 114, pp 111-124
  2. ↑ Harrow, I. D. & Gration, K. A. F. (1985). Mode of action of the anthelmintics morantel, pyrantel and levamisole on muscle-cell membrane of the nematode Ascaris suum. Pesticide Science 16, 662±672.
  3. ↑ Levamisoleactivated single-channel currents from muscle of the nematode parasite Ascaris suum. British Journal of Pharmacology 108, 170±178.)
  4. ↑ del castillo, j., de mello, w. c. & morales, t. (1964). Mechanism of the paralysing action of piperazine on Ascaris muscle. British Journal of Pharmacology 22, 463±477.
  5. ↑ Expression of Caenorhabditis elegans messenger RNA in Xenopus-oocytes: a model system to study the mechanism of action of avermectins. Parasitology Today 10, 35±37.
  6. ↑ cully, d. f., vassilatis, d. k., liu, k. k., paress, p. s., vanderploeg, l. h. t. & schaeffer, j. m. (1994). Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gated chloride channel from Caenorhabditis elegans. Nature 371, 707±711.
  7. ↑ fetterer, r. h., pax, r. a. & bennett, j. l. (1980). Schistosoma mansoni: characterization of the electrical potential from the tegument adult males. Experimental Parasitology 49, 353±365.
  8. ↑ mehlhorn, h., becher, b., andrews, r., thomas, h. & frenkel, j. r. (1981). In vivo and in vitro experiments on the effect of praziquantel on Schistosoma mansoni: a light and electron microscope study. Arzneimittel Forschung 31, 544±554.
  9. ↑ thompson, d. p., pax, r. a. & bennett, j. l. (1984). Microelectrode studies on the tegument and subtegumental compartments of male Schistosoma
  10. ↑ day, t. s., bennett, j. l. & pax, r. a. (1992). Schistosoma mansoni: patch-clamp study of a non-selective cation channel in the outer tegumental membrane of females. Experimental Parasitology 74, 348±356.
  11. ↑ stryer, l. (1995). Biochemistry. New York. W. H. Freeman and Company.
  12. ↑ mckellar, q. a. & kinabo, l. d. b. (1991). The pharmacology of ¯ukicidal drugs. British Veterinary Journal 147, 306±319.
  13. ↑ edwards, s. r., campbell, a. j., sheers, m., moore, r. j. & montague, p. e. (1981a). Protection of Fasciola hepatica against flukicidal action of the amine of diamphenethide in vitro. Molecular and Biochemical Parasitology 2, 39±348
  14. ↑ edwards, s. r., campbell, a. j., sheers, m., moore, r. j. & montague, p. e. (1981b). Studies of the effect of diamphenethide and oxyclozanide on the metabolism of Fasciola hepatica. Molecular and Biochemical Parasitology 2, 323±338.
  15. ↑ coles, g. c. (1976). The inactivity of diamphenethide against liver ¯uke in certain species of mammals. Journal of Parasitology 20, 110±111.
  16. ↑ maizels, r. m. & denham, d. a. (1992). Diethylcarbamazine (DEC): immunopharmacological interactions of an anti-filarial drug. Parasitology 105,S49±S60.
  17. ↑ lewis, j. a., wu, c.-h., levine, j. h. & berg, h. (1980) .Levamisole-resistant mutants of the nematode Caenorhabditis elegans appear to lack pharmacologicalacetylcholine receptors. Neuroscience 5, 967±989.
  18. ↑ ewis, s., lee, m. g.-s. & cowen, n. j. (1985). Five mouse tubulin isotypes and their regulated expression during development. Journal of Cell Biology 101, 852±861.

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